2型糖尿病的风险（T2D）也是种由多种多样遗传基因和生活环境元素促使的丰富长期存在的细胞产生性问题。可以使肠胃微菌物群与宿体之間的互为角色在生活引发的T2D起病体系中起着关键的角色。高脂生活（HFD）会反应可以使肠胃微菌物群的混乱，毁损肠-肝轴的稳定，并在微菌物细胞产生物学工程反应肝脏等等的细胞产生基本功能，关键在于反应肝脏等等胰岛素抗击和红提糖细胞产生失败。在可以使肠胃中，色氨酸也是种根本的清香族有机酸，其细胞产生经由与可以使肠胃微菌物群的生活重视相关联。色氨酸细胞产生的混乱与T2D的造成有根本建立联系。但，一直以来已经有科学研究探求了可以使肠胃微菌物群在色氨酸细胞产生中的角色，但其具有体系仍不坚定。

2024年8月，华东地区工院专科综合大学叶邦策/周英、浙江省工业生产专科综合大学漆楠在Proc Natl Acad Sci U S A（IF=9.4）上发表题为“The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet–induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis”的研究文章。通过对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型的肠道微生物群和代谢组进行综合分析，揭示了肠道微生物群依赖的色氨酸代谢产物5-羟吲哚-3-乙酸（5-HIAA）通过激活肝脏AhR/TSC2/mTORC1信号通路缓解高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。

小文章称呼：The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet–induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis（Proc Natl Acad Sci U S A，IF=9.4，2024.08）

编辑企业单位：华东理工大学、浙江工业大学

调查原料：血清、粪便

好友分组图片信息：雄性C57BL/6J小鼠（4周龄，n=6）连续喂食15周，对照组：ND小鼠（正常饮食）、实验组：HFD小鼠（高脂饮食）

组学方法：血清/粪便：非靶和靶向代谢组学、粪便：16S rDNA和宏基因组测序

技艺途径：

PART 01

学习数据

01、高脂食物诱发的胰岛素抗拒小鼠的表现出胃肠微生态学群的特殊改变

喂养过程中，HFD小鼠的体重增量更多，出现空腹高血糖（图1A和B）。HFD小鼠可观察到糖耐受性和胰岛素耐受性受损。粪便进行16S rDNA测序和宏什么是基因组分析：HFD喂养显著改变了小鼠的肠道微生物群组成（图1E）。HFD小鼠拟杆菌门相对丰度下降，厚壁菌门丰度增加，与肥胖人群的肠道微生物特征一致。

图1 HFD帮助的IR小鼠主要表现出胃肠微生态学群的显著性发展

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

02、高脂饮食疗法引诱的胰岛素反抗小鼠5-HIAA标准缩减

ND和HFD的小鼠的肠子产生品质之間有正相关距离（图2A和B）。距离产生物技术其主要生物技术富集的路径是指不饱合脂肪的酸的生物技术结合、苯丙氨酸产生、酪氨酸产生和色氨酸产生（图2D）。

色氨酸代谢在T2D和其他代谢综合征中发挥作用，且色氨酸代谢物5-HIAA在HFD小鼠的粪便中的存在水平低于ND小鼠（图2E）；靶向疗法代谢率组学证明：HFD小鼠的粪便和血清中的5-HIAA含量都降低（图2F）。说明在HFD诱导的IR小鼠中，5-HIAA通过色氨酸代谢受损而减少。

图2 HFD诱骗的IR小鼠5-HIAA总体水平变低

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

03、5-HIAA可在人体内经微枯草芽孢杆菌使用非关键途经由色氨酸制造

为探究5-HIAA是否能够可不可以由消化道枯草芽孢杆菌技术群由宿体自由造成。分别为用Trp、5-HTP和5-HT对小鼠粪液悬液实施培养计划，侧量5-HIAA的含量。发现Trp和5-HTP在枯草芽孢杆菌技术催化剂的作用的过程 有取得的5-HIAA的造成，而5-HT没了（图3B），呈现种枯草芽孢杆菌技术细胞代谢途经自由于典型性的5-HT途经（luz15酶介导）。

小鼠粪便样本进行了宏DNA组分析。在小鼠肠道微生物群中存在192株微生物菌株，具有与luz15同源的酶。通过质谱检测验证微生物从5-HTP中产生5-HIAA的非典型途径能力。

图3 5-HIAA可在机体经微菌物可以通过非经典渠道由色氨酸产生

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

04、5-HIAA有所改善提子糖耐热不好和肥胖型且确保肝胰岛素太敏各样

身体里和休外检测，测试5-HIAA可否更具优化胰岛素减少的催化活性。猎物整治来进行糖耐量检测（OGTT）和胰岛素耐量检测（ITT）：5-HIAA优化了红提糖耐热和胰岛素耐热。 肿瘤细胞型号经5-HIAA加工后，胰岛素增强的IRS1酪氨酸磷碱化和下面Akt磷碱化含量变低，提醒5-HIAA可不可以增强肝和脏胰岛素数字信号转导，防护胰岛素的敏理智。

图4 5-HIAA改善红提葡萄糖水耐受力异常和肥胖病且长期保持肝胰岛素敏感脆弱性

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

05、5-HIAA能够 促活肝AhR/TSC2/mTORC1轴来使得胰岛素卫星信号减压反射

推断出5-HIAA对胰岛素4g警报肌肉收缩的增进很有可能依懒症于其对mTORC14g警报信号通路的抑止。细胞核科学实验查证5-HIAA抑止了mTORC1介导的S6K1磷过酸（图5A）。这对mTORC1上中下游负控制细胞TSC2，5-HIAA含量能依懒症性地条件刺激TSC2什么是基因的转录，增进其蛋清程度（图5B和C）。且TSC2被冷漠情况报告下，5-HIAA没有对mTORC1提高的抑止。 还有身体内体内科学试验中察觉到5-HIAA也可以以配体忽略的玩法提高AhR，且可确认了AhR在TSC2-mTORC1警报径路中的长江上游使用，证件5-HIAA根据AhR能够抑制TSC2-mTORC1径路。

图5 5-HIAA能够 促活肝功能AhR/TSC2/mTORC1轴来增进胰岛素数字信号减弱

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

06、T2D病患出现5-HIAA能力骤降

临床药理上，T2D朋友（n = 21）与无T2D（H；n = 15）的大便日常细菌沤肥液中5-HIAA标准的拉低（图6A）。同時，T2D朋友（n=23）与正常受试者（n = 22）血清中5-HIAA标准拉低（图6B）。虽然说两两间小便中5-HIAA标准无更为明显性能差异，但仍分析到T2D受试者有的拉低趋向（图6C）。

图6 T2D病人呈现5-HIAA关卡上升

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

PART 02

内容总结

该理论钻研凭借两栖动物三维模型粪渣、血清样版的16S rDNA测序、宏dna组测序、非靶并且 靶向疗法分解组学等技术软件应用，体现会使肠胃微生物学菌种技术群依懒的色氨酸分解物5-HIAA在高脂饮食习惯引导的胰岛素抵触和T2D中的至关重要能力；连接数现5-HIAA是凭借调高肝胀AhR/TSC2/mTORC1讯号径路，改善效果胰岛素敏感度性和红提葡糖分解，存在意向的诊治價值。再者，5-HIAA水平面的减低概率最为T2D旱期检查的生物学技术因素物，进第一步的理论钻研会探究其在临床研究软件应用中的概率性。

PART 03

拜谱总结

5-HIAA是5-羟色胺下游的一种色氨酸代谢物，文章采用几组学技艺剖析了5-HIAA促进肝脏胰岛素信号传导和保护胰岛素敏感性的潜在机制，揭示了肠道微生物依赖的5-HIAA在T2D发病机制中的调节作用，并为将5-HIAA作为潜在的糖尿病治疗药物提供了新的见解。

拜谱生物工程作为一家国内领先的多组学服务公司，可提供完善成熟的（掩盖）蛋白酶质组、（非）靶向疗法治疗消化吸收组（如靶向疗法治疗色氨酸消化吸收组）、转录组以及枯草芽孢杆菌技术组等多组学产品技术服务体系。欢迎致电咨询！

考生资料：

Du W, Jiang S, Yin S, Wang R, Zhang C, Yin BC, Li J, Li L, Qi N, Zhou Y, Ye BC. The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet-induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Aug 27;121(35):e2400385121.