心肌纤维板棉化是广大肾脏患病异常情况疗效的至关重要影响，现阶段匮乏可以直接造成成纤维板棉細胞的文字特效中药治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不仅能阐明了心肌纤维素化的新的起病制度化，还发现半个款已将建药品的新种类，为这类薄弱环节受到了超越性防止计划书。

分析导致

01、重要靶点

SNO-PKM2在心肌棉纤维化中特女性朋友变高

研究通过S-亚硝基化体现蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高描述于CFs、心肌人体细胞中未测量到，成為基本点分析因素。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，断定NO是突显从何而来。该表明本次清楚SNO-PKM2是心肌纤维素化的特情人突显蛋清，为机理研究分析解锁本质靶点。

图1 SNO-PKM2在肝脏化学纤维化时中提升

02、绘制位点

Cys49和Cys326是关键点作用位点

借助液质色谱-并联质谱阐述，精准定位鉴定会PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖的关键位点。功用验证能够呈现，沉寂内源性PKM2后，借助展现出Cys49/326S双突变性体（MUT）可可以传导AngII诱惑的SNO-PKM2增高，并治理和改善CFs解锁圆形标志物α-SMA展现出，且不危害基线情况下下PKM2的四聚化和酶几丁质酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化情况在Cys49/326位点

03功能表作用

SNO-PKM2调控PKM2活力驱动包CFs重置

空间节构特征研究界面显示Cys49和Cys326属于PKM2促使空间节构特征域，突显后简单削减PKM2酶生物，破裂其高生物四聚体空间节构特征（双基因变异体可复原）。能力上，SNO-PKM2采用可抑制PKM2，带来糖酵解受限、磷酸戊糖方法重置的分解重程序设计，同一时间形成线粒体耗氧率削减、ROS偏高、膜电势差丢了，终究促进CFs分裂繁殖及向肌成纤维材料集体细胞分解。心衰患有心肌集体中PK酶生物正相关高于供体，核实了此种能力提升。

图3 SNO-PKM2推动心房成弹性弹性纤维癌细胞核向肌成弹性弹性纤维癌细胞核变化

04、原子机能

GSN依赖感方式驱动程序线粒体过早分化

进行抗体共乳浊液融合质谱深入分析，选择出与PKM2共同功能的凝溶胶淀粉酶（GSN）为管理的本质中上游分子结构。科学实验得知，AngII兴奋后，PKM2与GSN融合衰弱，GSN与牵引力重要性淀粉酶1（DRP1）融合减弱。策略上，SNO-PKM2进行拉低PKM2四聚化，缓解压力GSN，增进DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转运公司，影起线粒体过重瓦解，终于提高CFs。敲低GSN或促使CaMKII可传导该环节，逆袭人造纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶根据性办法介导DRP1的线粒体转位

5、身体效验

PKM2敲除增加重量钎维化，变异体可拯救地球

融合CFs特情人PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC项目后得知：cKO小鼠心肌收拢/舒张功能模块恶变（EF、FS降底，E/E’上升），心肌肥大、胶原的堆积强势不断增加，声明CFs中PKM2异常越来越重钎维化。向cKO小鼠转染SNO减少型PKM2双突变率体后，综上所述病理报告表型均强势倒转，而转染野外型PKM2没有这样的使用效果，同一心肌组织性中SNO-PKM2含量、线粒体分列层次恢复功能顺利。

图5 SNO-PKM2可成脂TAC小鼠突发心室肥大和心室纤维材料化

06、治療前景

mitapivat含量信任性缓和黏胶纤维化

身体外科学检测表现，mitapivat含水量依耐性提升PKM2吸附性，变低植物纤维材料化标志logo物把你想表达出来；内科学检测中，TAC小鼠接受mitapivat（10/50mg/kg，天天多次）后，心脏，十分重要技能、心肌肥大及植物纤维材料化均正相关优化（P<0.0001），高含水量能令EF、FS相似普通技术。不仅，mitapivat具有预放（TAC后当即给药）和开展（TAC后2周给药）帮助，且无突出肝肺肾副帮助。

图6 mitapivat预除理减弱了TAC诱骗的心肌弹性纤维化和精力哀竭

稿件工作小结

本理论科研首先探求“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌植物植物纤维材料化”的完成工作机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚活力污泥呈现，完成仰制其活力与四聚化、要素GSN相互之间帮助，驱使DRP1介导的线粒体过多裂开，决定性修改密码卡CFs。PKM2修改密码卡剂（还是比较是mitapivat）可阻挡此病理通道，有效果调理植物植物纤维材料化。mitapivat已APP诊疗治愈APP，健康安全制定，已成定局很快推动至心肌植物植物纤维材料化诊疗治愈理论科研，为该存在靶向药物治愈的急病展示 新方法。

拜谱个人总结

该探究首度具体分析SNO-PKM2（Cys49/326位点）经过GSN-DRP1信号环路安装驱动线粒体过头分裂主义，最后刺激心肌成人造合成纤维素神经元引起心肌人造合成纤维素化；FDA将建药mitapivat可经过刺激PKM2中医该信号环路，为心肌人造合成纤维素化带来了新控制营销策略。

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基准文章

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.